2023年2月22日，著名蛋白质设计专家、华盛顿大学医学院 David Baker 教授团队在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：De novo design of luciferases using deep learning 的研究论文。
该研究开发了可以从头设计人造荧光素酶的深度学习算法——Family-wide Hallucination，并通过实验室测试证实，这些自然界中不存在的人造酶可以非常有效地催化荧光素底物发光。这是科学界首次基于深度学习的人工智能来创造全新的酶。
生物体是杰出的化学家，细胞无时无刻不在进行复杂而繁多的生物化学反应，但与现实中的化工厂不同，细胞中的生化反应不依赖有毒化合物或极端高温、高压条件，而是在一个温和的环境下有条不紊地进行，要做到这一点，酶是最大的功臣。
如果我们能创造出新的酶，可再生化学品和生物燃料将变得触手可及。遗憾的是，自然界中的生物酶都是经过漫长的进化才逐渐演化而来，想要无中生有地设计出一种全新的酶是十分困难的，而且有限的算力很难预测酶的活性位点和底物结合结构域。
为了创造出新的酶，David Baker 团队开发了一种具有深度学习能力的AI算法——Family-wide Hallucination。研究团队首先选定一些荧光素底物，然后使用算法生成数千种可能与这些荧光素发生反应的蛋白质结构。
Family-wide Hallucination算法的运作模式图
具体来说，这种深度学习算法可以生成大量包含不同活性催化位点（就像一个口袋可以容纳底物）的理想蛋白质结构支架，并设计出编码他们的氨基酸序列。然后，研究团队再以这些支架为核心进一步设计出人造荧光素酶。
通过这种AI辅助设计的方式，研究团队获得了具有高特异性的人造荧光素酶，它们可以选择性地催化合成荧光素底物diphenylterazine（DTZ）和2-deoxycoelenterazine（h-CTZ）的氧化化学发光。
人造荧光素酶特异性识别、结合荧光素底物并使其发光
进一步结构分析显示，该研究所设计的人造荧光素酶的活性催化位点将精氨酸胍基（带正电）定位于酶促反应过程中形成的、具有高度形状互补性的结合结构域中的阴离子（带负电）附近，两者通过静电相互作用结合到一起。
人造荧光素酶的活性催化位点和底物结合结构域
更重要的是，相比于天然荧光素酶，其中一种人造荧光素酶具有多种优势，例如分子量更小（13.9kDa）、耐热性更好（失活温度高于95°C）、底物特异性更高。与此同时，这种人造荧光素酶对diphenylterazine的催化效率与天然荧光素酶相当。
人造荧光素酶具有分子量小、耐热性好、底物特异性高和催化活性强等优点
值得一提的是，David Baker 教授在研究领域内素有“蛋白质折叠之父”之称，曾获2021年度科学突破奖·生命科学奖。David Baker 教授基于这项研究成果创立了一家名为 Monod Bio 的公司，这也是首个将蛋白质从头设计用于生物传感器和医疗诊断的公司，该公司具有包括LucCage生物传感器平台和LuxSit从头设计光素酶平台等核心技术。该公司于2022年8月完成2500万美元种子轮融资。
来源：植物科学最前沿
